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多肽冻干粉

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无菌冻干粉针剂研发规程

发布时间:2020/1/26 15:35:43 点击量:4

综合调研

1.查找原研厂家、 说明书、 处方组成等信息;

2.查找处方工艺及质量标准方面的文献, 及药理毒理安全性方面资料, 为综述

资料撰写, 工艺摸索、 杂质归属及质量研究提供参考;

3.查找原料及制剂的国内外标准, 并比较标准的不同之处, 综合分析, 以最高标准来进行研究;

4.调研原辅料、 内包材生产供应及注册申报情况;

5.按现行注册管理办法进行注册分类, 分析相关专利权限情况, 并进行相关的

技术可行性、 生产可行性分析;

6.购买原研上市产品作参比制剂, 难以购买的, 则选择国内首仿或知名厂家产品作参比制剂;

7.采购不同厂家的原辅料及内包材, 并索要相关资质性文件;

8.参照参比制剂相关特性, 制定产品开发目标。

2原研处方解析

1.获得原研详细处方信息;

2.对原研制剂所用辅料种类及原辅料用量进行解析; 解析方法尽可能使用药典方法或其它法定方法;

3.分析原辅料用量的合理依据, 并进行检测。

3原料筛选

1.收集 2-3 家原料, 最好包括进口原料; (注意批文)

2.检验报告单比对, 进行初步筛选;

3.拟定原料内控标准;

4.原料全检结果比对, 分析不同厂家原料在关键指标上的优劣;

5.挑选最佳原料, 建立合作关系。

4辅料筛选

1.收集至少 3 个厂家辅料, 最好包括进口辅料; (注意批文)

2.检验报告单比对, 进行初步筛选;

3.拟定辅料内控标准;

4.全检结果比对, 分析不同厂家辅料在关键指标上的优劣;

5.初步确定选用的辅料厂家。

5处方研究

1.原料理化特性及对可能制剂稳定性产生影响的关键理化性质进行研究、 分析;

2.赋形剂的研究: 通过溶液稳定性研究、 影响因素试验、 加速试验等, 对比性状、 有关物质、 澄明度等关键指标变化情况, 确定赋形剂的种类及用量;

3.pH 调节剂的研究: 通过溶液稳定性研究、 影响因素试验、 加速试验等, 对比性状、 有关物质、 澄明度等关键指标变化情况; 初步确定适宜的 pH 范围;

4.原辅料相容性研究: 通过溶液稳定性试验、 影响因素试验、 加速试验等, 对比性状、 有关物质等关键指标, 验证原辅料的相容性情况;

5.确定本品处方组成。

6工艺研究

1.配液条件的影响: 包括配液温度、 pH、 光照、 空气等影响因素, 通过溶液稳定性研究中溶液性状、 杂质等变化情况, 确定配液条件;

2.配液工艺的影响: 包括原辅料预处理、 原辅料混合顺序、 配液浓度、 配液体积等影响因素, 通过溶液稳定性研究及留样过程中性状、 有关物质的变化情况,确定配液工艺;

3.活性炭的影响, 包括处理时间、 处理温度等, 在不用于控制内毒素、 可见异物等前提下, 应尽量避免使用;

4.滤膜的影响, 包括对药液吸附、 过滤除菌等影响, 应根据产品特性及车间实际使用情况, 综合考虑、 选择;

5.配液后溶液稳定性考察: 包括配液后存储条件及低温(10℃以下) 、 常温(20-25℃) 下溶液稳定性, 指导大生产。

7冻干工艺

1.冻干曲线的制定: 通过共晶点的测定, 预冻时间的设定、 水线的考察、 二次干燥时真空度的变化, 初步设定产品的冻干曲线;

2.冻干曲线的优化: 通过产品成功率、 产品成型、 记录曲线中真空度等参数、产品水分变化等考察, 优化一次干燥及二次干燥参数, 调整产品冻干曲线;

3.产品出箱前处理, 包括氮气处理及真空处理, 视留样稳定性变化而定。

8 工艺

1.配液 pH, 通过留样稳定性考察, 筛选最佳 pH 范围;

2.制剂水分的影响, 包括胶塞水分及冻干工艺中二次干燥时间的影响, 视影响优化 情况大小, 胶塞可经烘干除水处理, 二次干燥时间可适当延长。

9包材相容性

1.分析原研使用的内包材;

2.应参照《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则》 及《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则》 进行试验;

3.注射剂瓶的选择: 对不同材质及不同厂家的硼硅西林瓶进行相容性考察, 通过加速试验, 检测有关物质、 澄明度、 可见异物等关键指标, 确定本品使用的西林瓶;

4.橡胶塞的选择: 对不同材质及不同厂家的胶塞进行相容性考察, 通过正立、倒立加速试验, 检测有关物质、 澄明度、 可见异物等关键指标, 确定本品使用的胶塞。

10 小试

1.试制 3 批, 通过影响因素试验及加速试验考察质量变化, 同时设置原研制剂及空白辅料同步对比考察;

2.全检 3 批, 其中一批用于建立含量测定及有关物质方法学, 同时与参比制剂进行全面的质量对比, 证明处方工艺可行性;

3.再生产 3 批, 通过全检及稳定性试验, 证明该工艺的稳定性。

11方法学研究

1.含量;

2.有关物质;

3.无菌;

4.内毒素。

12 中试

生产

1.原辅料、 内包材检验;

2.联系车间技术部, 递交中试请求, 并撰写工艺验证方案、 工艺规程, 提供清洁验证所需数据等相关资料;

3.培养基模拟灌装试验;

4.对车间工作人员进行生产培训, 联系 QC 进行相应检测项的中控;

5.中试生产;

6.完成并及时索要批生产记录、 工艺验证及其报告、 清洁验证及其报告、 模拟灌装及其报告、 中控记录等。

13 质量研究

1.建立含量、 有关物质、 无菌、 内毒素方法学, 并验证小试内容;

2.中试样品全检, 并与参比制剂进行对比研究。

14稳定性研究

1.一批影响因素试验研究, 并与参比制剂比对;

2.三批加速试验及长期试验稳定性研究, 并设置参比制剂作对比;

3.三批全检记录模板设置、 整理。

15配伍稳定性研

1.参照原研制剂说明书, 设置研究方案;

2.选用不同的配伍溶剂进行配伍研究, 并考察配伍过程中含量、 有关物质、 pH、不溶性微粒等关键技术指标的变化;

3.选用不同酸度的同一种配伍溶剂, 进行配伍研究, 考察配伍过程中含量、 有关物质、 pH、 不溶性微粒等关键技术指标的变化;

16 特殊安 

1.选用中试生产中的其中一批, 提供色谱柱、 含量方法学验证资料及其检测方法, 并设置参比制剂作比对;

2.刺激性试验; 注射给药部位的刺激性试验;

3.注射给药过敏性试验;

4.溶血性试验。

17申报资料撰写

1.资料撰写内容及格式, 参考文件《药品注册管理办法》 、 CTD 资料撰写格式与要求;

2.药学综述资料撰写, 包括药品名称、 证明性文件、 立题目的与依据、 对研究结果的总结和评价、 药品说明书及其起草说明、 包装及标签设计;

3.药学研究资料撰写, 包括 CTD 申报资料及信息汇总表;

4.药毒理研究资料撰写;

5.临床研究资料撰写。

18 现场核查

1.中控记录、 全检记录撰写及整理;

2.物料平衡整理;

3.原始记录、 图谱整理;

4.仪器使用台账整理;

5.原辅料及内包材合法来源证明性文件、 批准文号、 销售合用、 发票等整理;

上市参比制剂发票整理等;

6.若为生产现场核查, 需联系车间技术部, 进行排产。

 

 

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